Không còn Tony Stark, MJ hay Ned kề cận, Peter buộc phải đơn thân độc mã đối diện với phe đối đầu bí ẩn. Tuy nhiên, khi áp lực ngày càng gia tăng, nó kích hoạt một sự biến đổi thể chất bất ngờ, đe dọa chính sự tồn tại của anh. Đồng thời, một chuỗi tội phạm bí ẩn mới xuất hiện, kéo theo một trong những mối đe dọa mạnh mẽ nhất mà Spider-Man từng đối mặt.