Lupin III cùng Jigen và Goemon bị cuốn vào cuộc truy tìm một kho báu liên quan đến Christopher Columbus. Manh mối dẫn họ đến một di vật được cho là có liên quan đến di sản của Columbus. Tuy nhiên, Lupin không phải người duy nhất săn tìm kho báu. Fujiko Mine cũng tham gia cuộc chơi, trong khi một nhóm tội phạm quốc tế tìm cách chiếm kho báu trước Lupin. Cuộc truy tìm nhanh chóng trở thành một cuộc phiêu lưu xuyên quốc gia với những cuộc truy đuổi, đấu súng và các màn trộm cắp đặc trưng của Lupin.