Tân Tây Du Ký 2 tiếp tục xoay quanh hành trình thỉnh kinh của 4 thầy trò Đường Tăng (Giang Hoa), Tôn Ngộ Không (Trần Hạo Dân), Sa Tăng (Mạch Trường Thanh) và Trư Bát Giới (Lê Diệu Tường) cùng những kiếp nạn kế tiếp mà họ phải vượt qua trước khi đến được Tây Trúc thỉnh an Phật Tổ Như Lai. Cụ thể, 42 tập phim sẽ khai thác 9 kiếp nạn gồm: Ngộ Không thật giả, đánh tráo trời đất, Ngộ Không hí lộng Nhị Lang Thần, đêm trộm cà sa, Bát Giới trên Vạn Thọ Sơn, Nước Ô Kê truyền kỳ, tiểu Lôi Âm Tự, Ngộ Không đại náo Long cung, đất nước yêu quái.